Oncology
동아ST가 기존 강점을 보여왔던 Endocrine 분야를 비롯하여, 중장기적으로 Oncology와 Inflammation/Autoimmune Disease 및
Neurodegenerative Disease(NDD) 질환 중심의 신약개발 연구에 힘을 쏟고 있습니다.
DA-4505
Unmet needs
- Kynurenine pathway는 암세포의 면역 회피 과정에서 중요한 기전으로 확인되었습니다. IDO1/IDO2/TDO에 의해 Tryptophan이 Kynurenine으로 전환되면 종양미세환경은 면역반응이 억제되는 방향으로 변화되는데, 이는 암세포에 대한 면역세포들의 면역반응을 억제하는데 영향을 줍니다.
- Indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 (IDO1)이 면역항암 치료제를 위한 유망한 타겟으로 부상하면서, 다수의 회사들이 IDO1 inhibitor 개발에 착수해왔습니다. 하지만 대표적인 IDO1 inhibitor인 Epacadostat의 임상 3상이 실패하면서, Kynurenine pathway에 대한 좀더 깊은 이해가 필요하게 되었습니다.
- 이러한 IDO1 inhibitor의 한계를 극복하기 위해 Kynurenine pathway의 다른 잠재적인 타겟 후보들이 연구되었습니다. 그 중 Kynurenine 및 Tryptophan의 레벨과 직접적으로 관련된 기전을 가지고 있는 Aryl hydrocarbon Receptor (AhR)와 GCN2(general control nonderepressible 2)가 가장 매력적인 타겟으로 연구되고 있습니다. 동아에스티는 두가지 타겟에 대한 치료제를 개발하고 있으며, 각각의 억제제는 종양미세환경 내의 암세포에 대한 면역반응을 증가시켜 줄 것으로 기대하고 있습니다.
MoA (Mechanism of Action)
- AhR는 리간드에 의해 활성화되는 전사인자로서 다양한 선천 면역과 후천 면역 활동을 조절합니다. Tryptophan 대사물질인 Kynurenine에 의해 AhR이 활성화되면 T세포, 대식세포, 수지상세포 등 면역세포의 면역반응을 억제하게 됩니다.
- DA-4505는 강력한 효능과 높은 선택성을 가진 AhR inhibitor로서, 전임상 모델에서의 항암 활성 정도 및 기전연구를 토대로 선별된 저분자 화합물입니다. 특히, AhR은 CD8+ T 세포의 PD-1 발현 레벨을 증가시키는 것으로 알려져 있는 만큼, DA-4505가 anti-PD-1/PD-L1 치료제에 대해 반응성이 없는 환자들의 치료효과를 극복하는 데 기여할 것으로 기대됩니다. 동아에스티는 전임상 항암 모델에서 DA-4505와 anti-PD-1의 병용투여의 강력한 항암 활성을 확인하였으며, 이를 통해 고형암 치료에 대한 잠재력을 확인할 수 있었습니다.
