Oncology
동아ST가 기존 강점을 보여왔던 Endocrine 분야를 비롯하여, 중장기적으로 Oncology와 Inflammation/Autoimmune Disease 및
Neurodegenerative Disease(NDD) 질환 중심의 신약개발 연구에 힘을 쏟고 있습니다.
DA-4701
Unmet needs
DA-4701은 C797S를 포함한 주요 EGFR 내성 변이를 효과적으로 표적하고, 기존 EGFR 억제제 대비 개선된 내약성을 제공하여
EGFR 변이 비소세포폐암에서의 중요한 미충족 의료 수요를 충족하고자 합니다.
- 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 상당수는 EGFR 활성화 변이를 보유하고 있으며, 특히 아시아 지역에서 그 비율이 높은 것으로 알려져 있습니다.
그러나 표준 치료제인 오시머티닙 치료 이후 EGFR C797S 변이를 포함한 획득 내성이 빈번하게 발생하여 치료 효과가 제한되는 중요한 문제가 존재합니다. - EGFR C797S는 주요 on-target 내성 기전이지만, 이를 효과적으로 억제하면서 우수한 효능과 안전성을 동시에 갖춘 치료제는 제한적입니다.
특히, 기존 EGFR 억제제에서 나타나는 피부 독성은 환자의 삶의 질과 치료 순응도를 저하시켜, 내약성이 우수한 경구 치료 옵션의 부족이 문제로 남아 있습니다. - Degrader 기반 접근법은 표적 단백질을 제거함으로써 다양한 내성 변이에 대응하고, 획득 내성 및 복합 내성의 발생을 감소시킬 잠재력을 가집니다.
MoA (Mechanism of Action)
- DA-4701은 EGFR L858R/C797S 변이를 선택적으로 표적하는 강력한 EGFR degrader로, 정상형(wild-type) EGFR에 대한 영향은 최소화하도록 설계되었습니다. 기존 ATP 경쟁적 저해제와 달리, DA-4701은 ATP 결합 부위가 아닌 allosteric binding site에 결합하여 내성 변이를 포함한 EGFR을 효과적으로 표적합니다.
- Allosteric site에 결합한 DA-4701은 E3 ligase를 모집하여 삼자 복합체를 형성하고, EGFR 단백질의 ubiquitination을 유도합니다. 이후 proteasome을 통한 분해가 일어나면서 EGFR 단백질이 제거되고, EGFR 신호전달이 지속적으로 억제됩니다.
- 이러한 allosteric degrader 기전은 기존 ATP 경쟁적 억제제의 한계를 극복하고, 변이 EGFR은 선택적으로 제거하면서 정상 EGFR은 보존할 수 있어, 획득 내성 및 복합 내성 극복 가능성을 제시합니다.
