Oncology
동아ST가 기존 강점을 보여왔던 Endocrine 분야를 비롯하여, 중장기적으로 Oncology와 Inflammation/Autoimmune Disease 및
Neurodegenerative Disease(NDD) 질환 중심의 신약개발 연구에 힘을 쏟고 있습니다.
DA-4507
Unmet needs
- Kynurenine pathway는 암세포의 면역 회피 과정에서 중요한 기전으로 확인되었습니다. IDO1/IDO2/TDO에 의해 Tryptophan이 Kynurenine으로 전환되면 종양미세환경은 면역반응이 억제되는 방향으로 변화되는데, 이는 암세포에 대한 면역세포들의 면역반응을 억제하는데 영향을 줍니다.
- Indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 (IDO1)이 면역항암 치료제를 위한 유망한 타겟으로 부상하면서, 다수의 회사들이 IDO1 inhibitor 개발에 착수해왔습니다. 하지만 대표적인 IDO1 inhibitor인 Epacadostat의 임상 3상이 실패하면서, Kynurenine pathway에 대한 좀더 깊은 이해가 필요하게 되었습니다.
- 이러한 IDO1 inhibitor의 한계를 극복하기 위해 Kynurenine pathway의 다른 잠재적인 타겟 후보들이 연구되었습니다. 그 중 Kynurenine 및 Tryptophan의 레벨과 직접적으로 관련된 기전을 가지고 있는 Aryl hydrocarbon Receptor (AhR)와 GCN2(general control nonderepressible 2)가 가장 매력적인 타겟으로 연구되고 있습니다. 동아에스티는 두가지 타겟에 대한 치료제를 개발하고 있으며, 각각의 억제제는 종양미세환경 내의 암세포에 대한 면역반응을 증가시켜 줄 것으로 기대하고 있습니다.
MoA
(Mechanism of Action)
- GCN2는 스트레스에 반응하는 키나아제로서 영양소 공급 부족에 대해 반응하고 조절하는 역할을 합니다. 종양미세환경에서는 Tryptophan 부족으로 인해 활성화된 GCN2는 면역세포의 면역반응을 억제하게 되는데, GCN2 저해를 통해 반응이 억제되어 있던 T 세포를 완화하고 항암 활성을 촉진할 수 있습니다. 또한, 암세포에서는 필수 아미노산 합성효소 및 수송체들의 발현 증가를 차단하여 암세포의 성장을 억제하게 됩니다.
- DA-4507은 새롭게 저분자로 합성된 GCN2 억제제로서 시험관 내 (in vitro) 실험에서 강력한 약효와 우수한 선택성을 검증하였습니다. 또한, 다양한 마우스 종양모델에서 DA-4507 경구투여를 통해 항암 약효를 확인했습니다.
- GCN2 억제제는 항암 치료제로써 높은 개발 가능성이 기대됩니다.
